Rzeczywista ocena wpływu dwóch schematów leczenia przeciwciałami monoklonalnymi anty-SARS-CoV-2

Patogeneza malarii jest związana z infekcją fazy krwi i istnieją mocne dowody na to, że przeciwciała specyficzne dla antygenów fazy krwi pasożyta mogą kontrolować parazytemię. Stanowi to mocne uzasadnienie dla stosowania składników antygenu stadium krwi w szczepionce multiwalentnej, ponieważ indukowane przeciwciała w połączeniu mogą wzmocnić ochronę.

Antygen błonowy związany z Plasmodium falciparum rhoptry (PfRAMA) jest obiecującym celem szczepionki ze względu na jego fundamentalną rolę w inwazji merozoitów i niski poziom polimorfizmu. Przeciwciała poliklonalne przeciwko PfRAMA są zdolne do hamowania wzrostu P. falciparum i oddziałują synergistycznie w połączeniu z przeciwciałami przeciwko białku wiążącemu retikulocyty 5 P. falciparum (PfRh5) lub antygenowi ochronnemu bogatemu w cysteinę (PfCyRPA).

W tym badaniu zidentyfikowaliśmy nowe mAb specyficzne dla PfRAMA o aktywności neutralizującej, które w połączeniu z mAb specyficznymi dla PfRh5 lub PfCyRPA wzmacniały efekt neutralizujący.

Stosując technologię prezentacji fagowej, zmapowaliśmy ochronny epitop, aby znajdował się w regionie C-końcowym PfRAMA. Nasze wyniki potwierdziły wcześniejsze odkrycie synergii między przeciwciałami specyficznymi dla PfRAMA-, PfRh5- i PfCyRPA, torując w ten sposób drogę do testowania tych antygenów (lub fragmentów tych antygenów) w połączeniu w celu poprawy skuteczności szczepionek przeciwko malarii na etapie krwi. Wyniki podkreślają znaczenie kierowania odpowiedzi przeciwciał na epitopy ochronne, ponieważ większość mAb anty-PfRAMA nie była w stanie zahamować inwazji merozoitów na erytrocyty.

• Terapia przeciwciałem monoklonalnym do leczenia infekcji SARS-CoV-2 okazała się bardzo skuteczna w zmniejszaniu ciężkości choroby; jednak niedawne pojawienie się silnie zmutowanego wariantu Omicron stanowiło wyzwanie dla tej strategii leczenia.
• Stwierdzono, że wariant BA.1 firmy Omicron unika neutralizacji przez terapeutyczne przeciwciała monoklonalne Regeneron i Eli Lilly, podczas gdy Sotrovimab i koktajl przeciwciał monoklonalnych Evusheld zachowują znaczną aktywność neutralizującą. Stwierdzono, że nowo powstały wariant, Omicron BA.2, zawierający mutacje BA.1 plus dodatkowe 6 mutacji i 3 delecje, z których 3 leżą w domenie wiążącej receptor, rozprzestrzenia się ze zwiększoną przenośnością.
• Donosimy tutaj, używając testu lentiwirusa z pseudotypowanym białkiem kolczastym, że Omicron BA.2 nie jest neutralizowany z wykrywalnym mianem przez żadne z terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych, w tym Sotrovimab i przeciwciała monoklonalne Evusheld. Wyniki pokazują trudność w identyfikacji szeroko neutralizujących przeciwciał monoklonalnych przeciwko SARS-CoV-2 oraz znaczenie odpowiedzi komórek T, w przypadku której trudniej jest uniknąć immunoewaporacji.
• Gammopatia monoklonalna o znaczeniu nerkowym (MGRS) oznacza zaburzenia wywołane przez białko monoklonalne wydzielane przez komórki plazmatyczne lub klony komórek B u pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów diagnostycznych dla szpiczaka mnogiego lub innych nowotworów z komórek B.
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek ze złogami immunoglobulin monoklonalnych (PGNMID) jest formą MGRS. Do tej pory nie istnieją żadne wytyczne określające najlepsze podejście terapeutyczne w leczeniu PGNMID, a większość pacjentów przechodzi do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) bez leczenia. Ostatnio daratumumab wykazał akceptowalną poprawę białkomoczu i czynności nerek u pacjentów z PGNMID.
• Przedstawiamy wyniki kliniczne oraz histologiczną ewolucję nerek i powikłania leczenia naszego pacjenta, który początkowo był leczony schematem skojarzonym obejmującym bortezomib, deksametazon i cyklofosfamid, a następnie schematem opartym na przeciwciałach monoklonalnych anty-CD38.

Preferowane cechy produktów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) opisują preferencje dotyczące cech produktów, które pomogłyby zoptymalizować wartość i wykorzystać je w celu zaspokojenia globalnych potrzeb w zakresie zdrowia publicznego, ze szczególnym uwzględnieniem krajów o niskich i średnich dochodach.

Mając wcześniej opublikowaną preferowaną charakterystykę produktu zarówno dla matek, jak i pediatrycznych szczepionek przeciwko syncytialnemu wirusowi oddechowemu (RSV), WHO niedawno opublikowała preferowaną charakterystykę produktu dla przeciwciał monoklonalnych w celu zapobiegania ciężkiej chorobie RSV u niemowląt.

W tym artykule podsumowano kluczowe cechy preferowanych cech produktu i omówiono kluczowe kwestie dotyczące przyszłego dostępu i stosowania zapobiegawczych przeciwciał monoklonalnych RSV.

Obecne wysiłki badawcze wymagają szerokiej gamy odczynników immunologicznych, ale te dostępne dla świń są ograniczone. Celem tego badania było wygenerowanie priorytetowych odczynników odpornościowych dla świń i przekazanie ich do obrotu. Nasze wysiłki miały na celu ekspresję rozpuszczalnych świńskich cytokin i produkcję paneli przeciwciał monoklonalnych (mAb) przeciwko tym białkom. Rekombinowane białka świńskiej interleukiny-17A (IL-17A) i interferonu-gamma (IFNγ) wytworzono przy użyciu ekspresji drożdży i zastosowano do wytwarzania przeciwciał monoklonalnych (mAb), co dało panele mAb.

Przeszukiwaliśmy każde mAb pod kątem reaktywności międzygatunkowej z ortologami IL-17A lub IFNγ i sprawdzaliśmy każde mAb pod kątem hamowania przez inne pokrewne mAb, aby przypisać determinanty antygenowe mAb. W przypadku świńskiej IL-17A, scharakteryzowanie panelu 10 mAb pozwoliło zidentyfikować osiem różnych determinant antygenowych; co ciekawe, większość mAb reagowała krzyżowo z rekombinowanym ortologiem delfinowym. Podobnie, scharakteryzowanie panelu dziewięciu mAb anty-PoIFNγ zidentyfikowało cztery różne determinanty; większość mAb reagowała krzyżowo z rekombinowanymi ortologami delfinów, bydła i kóz.

Wystąpiła wyjątkowa reakcja jednego mAb anty-PoIFNγ, które reagowało krzyżowo z rekombinowanym ortologiem danio pręgowanego. mAb αIL-17A zastosowano do opracowania ilościowego testu kanapkowego ELISA wykrywającego białko eksprymowane przez drożdże, jak również natywną IL-17A w supernatantach stymulowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Nasze analizy wykazały, że stymulacja PBMC octanem mirystynianu forbolu/jonomycyną indukowała znaczącą ekspresję IL-17A przez limfocyty T CD3+, co zostało wykryte przez kilka naszych mAb. Te nowe mAb rozszerzają możliwości badań immunologicznych na świniach.